Aufgrund neuer Studien wurde die S3-Leitlinie „Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19“ im Februar 2022 überarbeitet. Empfehlungen zu den Themen medikamentöse Therapie, Thromboembolieprophylaxe/ Antikoagulation und Maßnahmen bei akuter hypoxämischer respiratorischer Insuffizienz wurden bestätigt, modifiziert oder neu abgestimmt. Die wichtigsten Neuerungen erfolgten in der Pharmakotherapie, die im Folgenden dargestellt werden.
Federführend bei der Aktualisierung der S3-Leitlinie „Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19“ [1] waren die Deutsche Gesellschaft für Internistische Intensivmedizin und Notfallmedizin (DGIIN), die Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI), die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) und die Deutsche Gesellschaft für Infektiologie (DGI). In die Leitlinie wurden Empfehlungen zur medikamentösen ambulanten Therapie von der Leitlinie der Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) integriert.
Aufgrund der Tatsache, dass das pandemische Geschehen permanenten Veränderungen unterworfen ist (Virusevolution, Impfquote), unterliegen die individuelle Risikostratifizierung, die Entscheidung zur Hospitalisation und Therapie der Patientinnen und Patienten (im Folgenden: Patienten) einigen Unsicherheiten. Dies betrifft insbesondere die Wertung des Nutzens von antiviralen Substanzen, die in der Frühphasentherapie eingesetzt werden können, um das Risiko für einen schweren Verlauf mit Krankenhausaufnahme oder Tod zu reduzieren.
Im Gegensatz zu antiviralen Pharmaka kommen immunmodulatorische Substanzen erst in späteren Phasen von COVID-19 zum Einsatz. In der Frühphase können Patienten ohne Impfschutz mit mindestens einem Risikofaktor für einen schweren Verlauf antiviral behandelt werden. Als Risikofaktoren gelten ältere Personen (mit stetig steigendem Risiko für einen schweren Verlauf ab etwa 50–60 Jahren), adipöse (BMI > 30) Menschen, Schwangere, Personen mit Down-Syndrom, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronischen Lungenerkrankungen, chronischen Leber- und Nierenerkrankungen, neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen, Diabetes mellitus, Krebserkrankung sowie Patienten mit geschwächtem Immunsystem.
Zur antiviralen Therapie stehen aktuell folgende Substanzen zur Verfügung: SARS-CoV-2-neutralisierende monoklonale Antikörper (MAK), Remdesivir (≤ 7 d nach Symptombeginn), Nirmatrevir/Ritonavir (≤ 5 d nach Symptombeginn) und Molnupiravir (≤ 5 d nach Symptombeginn). Immunmodulatorische Medikamente sind Dexamethason, Baricitinib, Tocilitomab und Anakinra.
Antivirale Pharmaka
Monoklonale Antikörper (MAK). Monoklonale Antikörper wie Sotrovimab erzeugen eine passive Immunisierung. Zu beachten ist dabei, dass neue Virusvarianten Resistenzen entwickeln können, die zur Immunflucht des Virus führen und die Therapie mit MAK wirkungslos machen. Die Leitlinie verweist daher auf die Informationen des Robert Koch-Instituts. Eine Interimsanalyse mit insgesamt 868 Patienten zeigte für ambulante Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren Verlauf, die nicht geimpft waren und innerhalb von 5 Tagen nach Symptombeginn eine Therapie mit Sotrovimab erhielten, eine signifikante Reduktion des kombinierten Endpunkts Krankenhausaufnahme oder Tod bis zum Tag 29 auf Grundlage von 583 ausgewerteten Patientenfällen. Die Sicherheit und Verträglichkeit war in der Dosierung von 500 mg i.v. gut. In einer weiteren Interimsanalyse in späteren Krankheitsstadien mit 360 hospitalisierten Patienten zeigte Sotrovimab keinen Effekt auf patientenrelevante Endpunkte wie Mortalität, die Dauer bis zur Entlassung oder die Notwendigkeit einer invasiven Beatmung/Tod.
Die Leitlinie empfiehlt den Einsatz von Sotrovimab bei Patienten mit COVID-19, bei denen kein Impfschutz und mindestens ein Risikofaktor für einen schweren Verlauf vorliegt, in der Frühphase der Erkrankung (≤ 5 Tage nach Symptombeginn).
Des Weiteren sollten immunsupprimierte Patienten mit COVID-19 mit hohem Risiko für einen schweren Verlauf, bei denen eine relevante Beeinträchtigung der Impfantwort zu erwarten ist, innerhalb von 5 Tagen nach Symptombeginn mit Sotrovimab behandelt werden.
Remdesivir. Eine randomisierte, kontrollierte Studie (RCT) mit insgesamt 562 ambulanten Patienten mit Risikofaktoren für einen schweren Verlauf, die nicht geimpft waren und innerhalb von 7 Tagen nach Symptombeginn eine Therapie mit Remdesivir erhielten, zeigte eine signifikante Reduktion des kombinierten Endpunkts Krankenhausaufnahme oder Tod bis zum Tag 28. Für den Einsatz bei späteren Krankheitsstadien wurden Daten aus 6 randomisierten, kontrollierten Studien mit insgesamt 7.865 hospitalisierten Patienten mit unterschiedlicher Krankheitsschwere ausgewertet. Die Ergebnisse der Einzelstudien sind heterogen. In der Metaanalyse zeigt sich über alle hospitalisierten Patienten kein signifikanter Vorteil im Hinblick auf die 28-Tage-Sterblichkeit oder hinsichtlich weiterer patientenrelevanter Endpunkte. Die Aussagekraft von Subgruppenanalysen zur Krankheitsschwere ist limitiert, sodass weiterhin Unsicherheiten bezüglich eines klinischen Nutzens von Remdesivir bei Patienten mit Low-Flow-Sauerstoff, High-Flow-Sauerstoff und nichtinvasiver Beatmung bestehen.
Die Leitlinie empfiehlt den Einsatz von Remdesivir bei Patienten mit COVID-19, bei denen kein Impfschutz und mindestens ein Risikofaktor für einen schweren Verlauf vorliegt, in der Frühphase (≤ 7 Tage nach Symptombeginn) von COVID-19.
Immunsupprimierte Patienten mit COVID-19, bei denen eine relevante Beeinträchtigung der Impfantwort besteht, können mit Remdesivir behandelt werden, wenn keine wirksame Therapie mit monoklonalen Antikörpern verfügbar ist. Es kann keine Empfehlung für oder gegen Remdesivir bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19-Pneumonien und Low-Flow-Sauerstofftherapie abgegeben werden; Remdesivir soll nicht bei COVID-19-Patienten mit invasiver Beatmung eingesetzt werden.
Nirmatrevir/Ritonavir (Paxlovid®). Die Kombination aus Nirmatrevir und Ritonavir stellt eine echte Innovation in der pharmakologischen Therapie von COVID-19 dar. Um sich zu vermehren, muss das Virus die Erbinformationen der Wirtszelle kopieren. Dabei entstehen lange Proteinketten, die zur Vermehrung des Virus in funktionsfähige Abschnitte zerteilt werden müssen. Nirmatrevir hemmt die Zerteilung der Proteinketten. Ritonavir hemmt ein Leberenzym, das Nirmatrevir abbaut, sodass dieses länger im Kreislauf wirken kann.
Zu beachten ist, dass das gehemmte Leberenzym auch andere Medikamente (Herz-Nierenmedikamente, Antidepressiva) verstoffwechselt. Hier ist eine Dosisanpassung erforderlich. Nirmatrevir/Ritonavir ist oral verfügbar; es soll 5 Tage in Folge beim Auftreten erster Symptome eingenommen werden. Die Therapiekosten in Höhe von 500 Euro werden vom Bundesgesundheitsministerium getragen.
Auf Grundlage von 2.224 ungeimpften Patienten mit mindestens einem Risikofaktor für einen schweren Verlauf zeigt sich in dieser Studie ein günstiger Effekt auf den kombinierten Endpunkt (COVID-19- assoziierte) Hospitalisierung oder Tod bis zum Tag 28 sowie auf die 28-Tage-Sterblichkeit.
Die Leitlinie empfiehlt den Einsatz von Nirmatrevir/Ritonavir bei erwachsenen Patienten mit COVID-19, bei denen kein Impfschutz und mindestens ein Risikofaktor für einen schweren Verlauf vorliegen, innerhalb der ersten 5 Tage nach Symptombeginn.
Molnupiravir. Molnupiravir ist ein Prodrug, das erst durch Verstoffwechselung zu einem aktiven Wirkstoff wird. Der daraus entstehende Wirkstoff fügt Kopierfehler in die virale RNA-Replikation ein. Monupiravir hat eine teratogene Wirkung und ist deshalb bei schwangeren Patientinnen kontraindiziert. Auch Molnupiravir ist oral verfügbar. Die EU-Zulassung steht noch aus; die Verwendung von Molnupiravir stellt also einen Off-Label-Use dar.
Auf Grundlage von 1.707 ungeimpften Patienten (ca. 91 % mit mindestens einem Risikofaktor für einen schweren Verlauf) zeigte sich ein günstiger Effekt auf die Sterblichkeit und den kombinierten Endpunkt Hospitalisierung oder Tod bis zum Tag 29 bei Patienten, die innerhalb von 5 Tagen mit 800 mg Molnupiravir behandelt wurden.
Die Leitlinie empfiehlt den Einsatz von Molnupiravir, wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten verfügbar und klinisch angemessen sind, bei Patienten mit COVID-19, bei denen kein Impfschutz und mindestens ein Risikofaktor für einen schweren Verlauf vorliegen, innerhalb der ersten 5 Tage nach Symptombeginn. Eine Schwangerschaft muss ausgeschlossen werden. Eine Aufklärung über die Teratogenität und potenzielle Mutagenität von Molnupiravir ist obligat.
Immunmodulatorische Pharmaka
Dexamethason. Die Empfehlung zum Einsatz von Dexamethason wurde aktualisiert: Bei Patienten mit COVID-19 und Low-Flow-/High-Flow-Sauerstofftherapie oder nichtinvasiver/invasiver Beatmung soll eine Therapie mit systemischen Kortikoiden erfolgen. Die Therapie sollte mit 6 mg Dexamethason p.o. oder i.v. über 10 Tage erfolgen. Bei Patienten mit milder bis moderater Erkrankung ohne Notwendigkeit einer Sauerstoffgabe soll keine Therapie mit systemischen Kortikoiden erfolgen.
Baricitinib. Auch beim Januskinaseinhibitor Baricitinib wurde die Empfehlung aktualisiert: Baricitinib sollte bei Patienten mit COVID-19-Pneumonie und Low-Flow-/High-Flow-Sauerstofftherapie oder nichtinvasiver Beatmung unter Beachtung der Kontraindikationen eingesetzt werden. Baricitinib soll nicht als Kombinationstherapie mit Tocilizumab eingesetzt werden.
Tocilizumab. Die Empfehlung zum Interleukin-6- Hemmer Tocilizumab wurde bestätigt: Tocilizumab sollte bei COVID-19-Patienten mit progredient schwerer Erkrankung zur COVID-19-Behandlung verabreicht werden. Tocilizumab sollte nicht eingesetzt werden bei Erkrankung ohne oder mit niedrigem Sauerstoffbedarf sowie bei bestehender invasiver Beatmung. Tocilizumab soll nicht als Kombinationstherapie mit JAK-Inhibitoren angewendet werden.
Anakinra. Ähnlich wie Tocilizumab ist Anakinra in der Lage, einen Zytokinsturm zu inhibieren, um dessen Folge, ein Multiorganversagen, zu verhindern. Eine Studie zeigte günstige Effekte auf die Notwendigkeit einer invasiven mechanischen Beatmung oder Tod zum Tag 28. In dieser Studie mit 594 Patienten erhielten 91,6 % eine Low-Flow-/High-Flow-Sauerstofftherapie. Bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 kann weder eine Empfehlung für noch gegen eine Therapie mit Anakinra gegeben werden. Alle anderen Medikamente sind nicht empfohlen für die prästationäre oder stationäre Behandlung von Patienten mit COVID-19.
Die aktuelle Version der S3-Leitlinie „Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19“ soll im Februar 2023 erneut überarbeitet werden. Zu beachten ist, dass die vorliegende Version der Leitlinie keine Erkenntnisse über die Omikron-Variante des Virus und deren Subgruppen beinhaltet.
[1] Kluge S et al. S3-Leitlinie „Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19“; AWMF 2022
[2] Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin. SARS-CoV-2/COVID-19-Informationen & Praxishilfen für niedergelassene Hausärztinnen und Hausärzte
[3] Ley B. Leitlinie überarbeitet – Neuerungen im Überblick. PflegenIntensiv 2021; 18 (4): 36–39
[4] Grabar E. Man denkt in kleinen Schritten. Die Zeit 11/2022
