Multiresistente Erreger stellen einen relevanten Risikofaktor für Infektionen dar. Bei einer MRSA-Besiedlung lässt sich dieses Risiko – im Gegensatz zu anderen Erregern – durch eine präoperative Sanierung signifikant senken. US-amerikanische Infektiologen haben die vorhandene Literatur zu allen bekannten Dekolonisationsregimen gesichtet und zusammenfassend dargestellt.
Multiresistente Erreger sind weltweit auf dem Vormarsch. Sie verbreiten sich durch internationalen Tourismus und länderübergreifende Patientenverlegungen. Während eine MRE-Besiedlung gesunder Personen oft folgenlos bleibt, stellt sie bei Krankenhauspatienten einen relevanten Risikofaktor für die nachfolgende Entwicklung einer invasiven Infektion dar. Beispielsweise können MRE, ausgehend von der eigenen Körperhaut oder den Schleimhäuten des besiedelten Patienten, bei einer Operation in tiefe Gewebsschichten gelangen und dort eine postoperative Wundinfektion auslösen. Nur bei einer MRSA-Besiedlung lässt sich dieses Risiko durch eine präoperative Sanierung signifikant senken. Für andere resistente Erreger ist die Datenlage zur Dekolonisationstherapie demgegenüber unübersichtlich. US-amerikanische Infektiologen haben daher die vorhandene Literatur zu allen bekannten Dekolonisationsregimen gesichtet und zusammenfassend dargestellt. Methodisch handelte es sich um eine narrative bzw. aufzählende Übersichtsarbeit (1).
Hintergrund
Die Autoren führen einleitend aus, dass eine Dekolonisation der menschlichen Mundhöhle, der Nasenvorhöfe, der Haut oder des Darms in Bezug auf bestimmte Zielerreger meist nur für kurze Zeiträume gelingt. Kolonisierende Keime können aus der Tiefe der Haut, aus den hinteren Nasenabschnitten oder den Darmkrypten wieder hervorwachsen und dadurch einige Wochen nach Abschluss einer Dekolonisationsbehandlung erneut nachweisbar werden. Auch sind erfolgreich dekolonisierte Patienten oft wieder dem gleichen persönlichen, beispielsweise familiären, und unbelebten Umfeld ausgesetzt wie vor der Behandlung. Sie können somit den betreffenden Erreger erneut erwerben.
Eine Dekolonisationstherapie ist daher klinisch am ehesten Erfolg versprechend, wenn sie zeitlich unmittelbar vor einem Risikozeitraum oder kurz vor einem operativen Eingriff durchgeführt wird. Sie muss einerseits so frühzeitig erfolgen, dass die eingesetzten Substanzen ihre Wirkung voll entfalten können, andererseits aber so kurz vor dem Risikoereignis, dass keine Rekolonisierung aus der Umgebung oder ein erneutes Anwachsen des Zielerregers erfolgen können.
Die Autoren gliedern ihre Übersicht nach dem Ort der beabsichtigten Dekolonisation und gehen danach im Detail auf die zur Verfügung stehenden Substanzen und die Ergebnisse klinischer Studien ein. Im Einzelnen beschäftigen sie sich mit: nasaler Dekolonisation, Hautdekolonisation, Rachendekolonisation und Dekolonisation des Gastrointestinaltrakts.
Nasale Dekolonisation: Für die Dekolonisation der vorderen Nasenabschnitte wird am häufigsten das Antibiotikum Mupirocin verwendet. Es handelt sich um ein aus Pseudomonas fluorescens gewonnenes, natürliches Lokalantibiotikum, das bei topischer Applikation nur minimal resorbiert wird. Die Substanz hat eine starke bakterizide Aktivität gegenüber grampositiven Kokken und einigen Spezies von gramnegativen Erregern. Als 2%ige Salbe konfektioniert, wird Mupirocin 2-mal täglich in die Nasenvorhöfe eingerieben.
Bereits nach 3-tägiger Applikation wird bei einer Staphylokokkus-aureus-Besiedlung der Nasenvorhöfe im Mittel ein höher als 80%iger Dekolonisationserfolg erreicht. Nach 5 Tagen liegt die Eradikationsrate bei circa 93 %. Die Substanz ist bei methicillinsensiblen Staphylokokkus-aureus-Stämmen (MSSA) ebenso wirksam wie bei methicillin-resistenten (MRSA). Mit insgesamt mehr als 20 publizierten, randomisierten klinischen Studien ist Mupirocin® die am besten untersuchte Substanz zur Dekolonisationstherapie. Anwendungen wurden publiziert aus den Bereichen Intensivmedizin, Dialyse, Langzeitpflege und zur Vorbereitung großer chirurgischer Eingriffe.
In den genannten Settings wurde nicht nur die nasale Kolonisation beseitigt, sondern auch die klinische Infektionshäufigkeit durch den jeweiligen Zielerreger (MSSA oder MRSA) signifikant reduziert. Ein Nachteil war allerdings die hohe Rekolonisationsrate von rund 60 % nach einigen Wochen. Die Dekolonisation muss somit entweder regelmäßig wiederholt werden oder so kurzfristig wie möglich vor einer geplanten Intervention erfolgen. Resistenzen von MRSA gegen Mupirocin® nehmen international zu, spielen aber in der Praxis meist noch keine wesentliche Rolle.
Alternative Substanzen: Bacitracin, ein Lokalantibiotikum (Polypeptid-Antibiotikum) aus Bacillus subtilis, besaß in Dekolonisationsstudien zur Eradikation von MSSA oder MRSA eine deutlich geringere Effektivität als Mupirocin. Es wird daher klinisch für diese Indikation nicht mehr eingesetzt. Sehr Erfolg versprechend erscheint jedoch der Einsatz von Retapamulin. Es handelt sich um ein neues Lokalantibiotikum, welches allerdings noch in keinem Land zugelassen ist. Klinische Studien wurden jedoch bereits durchgeführt und zeigen eine exzellente Wirksamkeit bei der nasalen Dekolonisation von Staphylokokkus-aureus-Trägern. Ein zukünftiger Einsatz zeichnet sich bei Mupirocin-resistenten Staphylokokkus-aureus-Stämmen ab.
PVP-Jod wurde in Form einer 5%igen Lösung ebenfalls zur nasalen Dekolonisierung eingesetzt. Untersucht wurden in einer prospektiven Studie mehr als 1.400 chirurgische Patienten. PVP-Jod erwies sich im Vergleich zu Mupirocin® als weniger wirksam bei der Eradikation nasaler Staphylokokken. Die Rate postoperativer chirurgischer Wundinfektionen war jedoch in der PVP-Jodgruppe signifikant geringer als in der Mupirocingruppe.
Die Autoren schlossen daraus, dass die bakterizide Lokalaktivität von PVP-Jod zwar geringer ist als diejenige von Mupirocin®. Die Infektionsfähigkeit von Staphylokokkus aureus scheint jedoch durch PVP-Jod sehr effektiv vermindert zu werden, sodass invasive Infektionen bei chirurgischen Patienten mindestens ebenso wirksam vermieden werden wie durch Mupirocin®. Vorsicht ist allerdings geboten bei Patienten mit Schulddrüsenerkrankungen.
Teebaumöl: Naturheilkundlich orientierte Ärzte und Heilpraktiker verwenden zur Dekolonisation gerne das Teebaumöl, das aus dem Harz des Teebaums, Melaleuca alternifolia, gewonnen wird. Teebaumöl besitzt eine sehr breite antimikrobielle Aktivität. Zur nasalen Eradikation von MRSA war es in einer Studie mit 236 besiedelten Patienten jedoch deutlich schwächer wirksam als Mupirocin. Studien mit klinischem Infektionsendpunkt liegen bisher nicht vor. Sofern die Anwendung einer „natürlichen“ antimikrobiellen Substanz aus Gründen der persönlichen Präferenz von Behandler und Patient bevorzugt wird, ist die Anwendung von Teebaumöl somit möglich, der Effekt muss jedoch mikrobiologisch kontrolliert werden. Bei Misserfolg kann in der zweiten Therapiephase eventuell noch eine Mupirocinbehandlung nachgezogen werden.
Hautdekolonisation mit Chlorhexidin: Die kutane Dekolonisation mit chlorhexidinhaltigen Waschtüchern ist in den letzten Jahren vor allem in den USA sehr stark propagiert worden. Klinische Studien haben positive Effekte bei Intensivpatienten gezeigt. Untersuchte Endpunkte waren die Inzidenz von Beatmungspneumonien, Venenkatheter-assoziierten Septikämien und Harnwegskatheter-assoziierten Harnwegsinfektionen. In anderen Studien wurden als Endpunkte auch die Inzidenz von Clostridium-difficile-Infektionen oder der Erwerb von (multi-)resistenten Hospitalismuserregern untersucht.
In der Summe der Studien ergaben sich überwiegend positive Effekte bei Gefäßkatheter-assoziierten Infektionen, sodass die neueste Richtlinie der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) zur Prävention von Katheter-assoziierten Septikämien bei Intensivpatienten die generelle Anwendung von chlorhexidinhaltigen Tüchern empfahl. Die Anwendung ist ab einem Lebensalter von 2 Monaten möglich. Die Patienten sollen ab dem Zeitpunkt der Aufnahme auf die Intensivstation täglich mit den Tüchern gewaschen, also abgerieben werden. Unklar ist, ob die Patienten zusätzlich, und gegebenenfalls in welcher Reihenfolge, mit Wasser gewaschen werden dürfen.
Orale Dekolonisation: Für die Dekolonisation der Mundhöhle von Intensivpatienten hat sich in den letzten Jahren, ebenfalls aus den USA kommend, die 2 bis 3-mal tägliche Mundhöhlenspülung mit einem Antiseptikum, in den USA meist Chlorhexidin, durchgesetzt. Studien zeigen vor allem bei kardiochirurgischen Patienten eine sehr gute Wirkung zur Prävention von Beatmungspneumonien.
Das in Deutschland verbreitete alternative Produkt auf Basis von Octenindihydrochlorid (Octenidol®) wird in der vorliegenden Übersichtsarbeit nicht erwähnt. Eine ebenfalls nicht geklärte Frage ist, wie die orale Dekolonisationstherapie mit dem mechanischen Zähneputzen koordiniert werden soll, das ebenfalls nachgewiesene präventive Effekte bezüglich der Pneumonieprävention hat.
Es ist vermutlich sinnvoll, die antiseptische Spülung nach dem Zähneputzen und dem Ausspülen der Zahnpasta durchzuführen und das Antiseptikum anschließend in der Mundhöhle einwirken zu lassen, da bei umgekehrter Reihenfolge das Chlorhexidin zu rasch ausgewaschen wird und seine volle Wirkung nicht entfalten kann.
Dekolonisation des Darms: Topische Medikamentenapplikationen zur „selektiven“ Darmdekolonisation (SDD) wurden seit ihrer ersten systematischen Einführung durch die holländische Arbeitsgruppe von Stoutenbeek und Mitarbeitern in zahlreichen randomisierten und Kohortenstudien untersucht. Endpunkt dieser Studien war meist die Inzidenz von Beatmungspneumonien bei chirurgischen und/oder medizinischen Intensivpatienten. Das originale, sogenannte Stoutenbeek-Regime beinhaltete die 3 bis 4-mal tägliche Gabe von Polymyxin und Gentamicin (oder Tobramycin) plus Amphotericin B als Paste in die Mundhöhle und die ebenfalls 3 bis 4-mal tägliche Gabe dieser Mischung als Lösung in die Magensonde (2). Die zusätzliche intravenöse Gabe von Cefotaxim sollte bei diesem Regime die Sofortwirksamkeit bis zum Erreichen einer ausreichenden Verteilung der oral applizierten Antibiotika im Darm sicherstellen. Von späteren Autoren wurde das Cefotaxim auch oft weggelassen, aus berechtigter Sorge um eine Förderung der Entstehung von Resistenzen gegen Drittgenerations-Cephalosporine.
Mit dem Stoutenbeek-Regime sollte eine Reduktion von aeroben gramnegativen Stäbchenbakterien und von Pilzen in der Mundhöhle und im Magen-Darm-Trakt der Patienten erreicht werden. Der Begriff „selektiv“ wurde gewählt, weil die verwendeten Antibiotika keine Wirksamkeit gegen anaerobe Bakterien besitzen und somit die natürliche Kolonisationsflora des Darmes nicht beeinflussen sollten. Diese sollte vielmehr als natürlicher Biofilm erhalten bleiben, um ihrerseits eingedrungene Hospitalismus- erreger vom Darmepithel fernzuhalten.
Nachdem immer wieder kontroverse Diskussionen über die Sinnhaftigkeit der SDD geführt wurden, entschlossen sich holländische Autoren Anfang der 2000er-Jahre zu einer groß angelegten Studie mit über 3.000 Patienten, die in drei Behandlungsarmen prospektiv untersucht wurden. Endpunkte waren das Auftreten von Septikämien durch grampositive Erreger, gramnegative Erreger und Pilze sowie die Mortalität bei Intensivpatienten. Interessanterweise wurde die Rate der Beatmungspneumonien in dieser Studie nicht als Endpunkt evaluiert. Das Argument hierfür war, dass die Diagnose einer Beatmungspneumonie unsicher und stark vom Erfasser abhängig ist.
Im Ergebnis zeigte sich sowohl bei Anwendung des ursprünglichen Stoutenbeek-Regimes als auch bei ausschließlicher Gabe in die Mundhöhle („selektive orale Dekontamination“, SOD) ein signifikanter, aber minimaler Effekt hinsichtlich der Reduktion der Mortalität auf der Intensivstation. Die signifikante Reduktion der Septikämien verwunderte nicht, da gleichzeitig – wie in der ursprünglichen Stoutenbeek-Arbeit – Cefotaxim intravenös über 5 Tage gegeben wurde. Da die mittlere Liegedauer der Patienten nur 9 Tage betrug, erhielten sie somit an mehr als 50 % der Tage ein parenterales Breitbandantibiotikum. Dieses Vorgehen löste die gleichen Bedenken aus wie etliche Jahre zuvor, sodass leider auch diese umfangreiche Studie nicht zu einer abschließenden Bewertung der SDD oder SOD führte (3).
Die von Vogel Anfang der 1980er-Jahre empfohlene intratracheale Aminoglykosidtherapie (3 x 40 mg/d Gentamicin intratracheal) mit dem Ziel, aus dem Rachenraum in das Trachealbronchialsystem gelangte Keime abzutöten und die Entwicklung einer Pneumonie zu verhindern oder hinauszuzögern, wurde eingestellt. Mit dieser Antibiotikaprophylaxe sollte Zeit gewonnen werden, körpereigene Abwehrmechanismen des retikulohistiozytären Systems gegen die Grundkrankheit zu mobilisieren (4, 5).
Wirkung von SDD bei resistenten gramnegativen Erregern: Die in den letzten Jahren zunehmend relevante Frage ist allerdings, ob mit der SDD oder SOD eine Eradikation von (multi-)resistenten Darmerregern erreicht werden kann. Eine hierzu durchgeführte Studie von Saidel-Odes und Mitarbeitern untersuchte den Effekt eines Regimes, das die orale Applikation eines Gentamicin- und Polymyxingels mit der Gabe von Gentamicin und Polymyxin in die Magensonde kombinierte. Es handelte sich um eine Placebo-kontrollierte, doppelblinde prospektive Studie. Die Therapiedauer betrug 7 Tage. Ziel war es, eine orale und intestinale Besiedlung durch Carbapenem-resistente Klebsiellen zu beseitigen. Bei einer Kontrolle nach 2 Wochen waren 61 % der behandelten Patienten mikrobiologisch in Bezug auf diesen Erreger negativ, im Vergleich zu lediglich 16 % in der Placebogruppe. Der Effekt war auch bei einer Kontrolle nach 6 Wochen noch nachweisbar.
Diese Studie zeigte somit einen begrenzten Effekt, der mikrobiologisch kontrolliert werden musste. Klinische Endpunkte wurden nicht untersucht (6). Eine andere Studie wendete ein ähnliches Regime für Carbapenem-resistente Enterobakteriazeen an. Die Patienten wurden je nach Empfindlichkeit des kolonisierenden Erregers mit Colistin oder Gentamicin oral über 60 Tage behandelt. Eine Eradikation konnte in 42 % (Gentamicin-Regime) bzw. 50 % (Colistin-Regime) der Fälle erreicht werden. In der Kontrollgruppe wurde nur bei 7 % der Patienten eine spontane Elimination der Erreger erreicht. Insgesamt zeigen diese wenigen bisher durchgeführten Studien, dass die Dekolonisation in einem Teil der Fälle gelingen kann, jedoch weitaus schwieriger ist als bei MRSA-Patienten.
Hygiene und Pflege muss ineinandergreifen
Eine effektive Prophylaxe von Infektionen auf Intensivtherapiestationen besteht im sinnvollen Zusammenwirken von hygienischen und pflegerischen Maßnahmen. Die intensive, klinische und bakteriologische Überwachung steht dabei im Mittelpunkt. Es gibt keine einzelne Maßnahme, nur die sinnvolle Kombination und das Ausschöpfen aller bekannten Maßnahmen – u. a. auch eine Dekolonisierung – der Infektionspräventionstherapie, um schwerwiegende Infektionskomplikationen zu verhindern.
(1) Septimus EJ., Schweizer ML. Decolonization in prevention of healthcare-associated infections. Clin Microbiol Rev 2016; 29: 201–
222
(2) Stoutenbeek CP. et al. The effect of selective decontamination of the digestive tract on colonization and infection in multiple trauma patients. Intensive Care Med 1984; 10: 185–192
(3) Van Bonten MJM. et al. Selective decontamination of the digestive tract: all questions answered? Crit Care 2003; 7: 203–205
(4) Vogel F. Prophylaxe und Therapie von Infektionen in der internistischen Intensivmedizin. Fortsehr. Med. 1983; 101: 749–760
(5) Vogel F. Antibiotikatherapie bei schweren Infektionen. Anästhesie, Intensivtherapie, Notfallmedizin. 1983; 18: 250–257
(6) Traczewski MM., Brown SD. Proposed MIC and disk diffusion microbiological cutoffs and spectrum of acitivity of retapamulin, a novel topical antimicrobial agent. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 3863–3867
(7) Scangarella-Oman NE. et al. Microbiological profile of a new topical antibacterial: retapamulin ointment 1 %. Expert Rev Anti Infect Ther 2009; 7: 269–279
(8) De Jonge E. et al. Effects of selective decontamination of diges- tive tract on mortality and acquisition of resistant bacteria in intensive care: a randomized controlled trial. Lancet 2003; 363: 1011–1016
(9) Cross AS. Anti-endotoxin vaccines: back to the future. Virulence 2014; 5: 219–225
