Der richtige Zeitpunkt für die Einleitung der Nierenersatztherapie bei akutem Nierenversagen bleibt umstritten. Eine Verzögerung der Therapie um bis zu 72 Stunden und bis zum Auftreten lebensbedrohlicher Komplikationen kann bei fast der Hälfte der Intensivpatienten eine Dialyse vermeiden. Ein frühzeitiger Therapiebeginn bietet hingegen keinen generellen Überlebensvorteil und ist mit Risiken verbunden. Ergebnisse eines aktuellen Reviews.
Akutes Nierenversagen (Acute Kidney Injury, AKI) stellt einen wesentlichen Faktor bei etwa 15 Prozent aller Krankenhauseinweisungen sowie bis zu 50 Prozent der Einweisungen auf Intensivstationen (ICU) dar. Das AKI hat signifikante Auswirkungen auf die Morbidität. Insbesondere besteht ein erhöhtes Risiko für chronische Nierenerkrankungen im Endstadium. Zudem sind die Mortalitätsraten verschiedener Patientengruppen erhöht [1].
Die hohe Komplexität des AKI auf einer ICU geht häufig mit Multiorganversagen und Flüssigkeitsüberlastung einher. Eine sorgfältige Abwägung des Zeitpunkts für den Beginn einer Nierenersatztherapie (Renal Replacement Therapy, RRT) ist ausschlaggebend, da diese Entscheidung den Behandlungserfolg maßgeblich beeinflussen kann.
Der optimale Zeitpunkt für die Initiierung der RRT ist seit Jahrzehnten Gegenstand kontroverser Diskussionen. Neuere Studien [2–6] haben dazu beigetragen, den Zeitpunkt der Einleitung einer RRT für die Mehrzahl der Patientinnen und Patienten genauer einzugrenzen. Dennoch bestehen weiterhin Forschungslücken, insbesondere zur frühzeitigen Identifizierung von Patientengruppen,
- die zum einen von einem frühzeitigen Beginn einer RRT profitieren könnten,
- die zum anderen von einem längeren Abwarten profitieren könnten, da eine Dialyse dann möglicherweise überflüssig wäre.
Studienlage
Die Autoren dieses Reviews [7] haben die aktuellsten Forschungsergebnisse zusammengefasst und geben differenzierte Empfehlungen, in welchen Fällen und auf welche Art und Weise sich die RRT im Rahmen der Behandlung von AKI auf der ICU als sinnvoll erweisen könnte. Für ihre Analyse haben sie Patienten mit schwerem AKI ohne lebensbedrohliche Komplikationen in den Blick genommen.
Ferner betonen die Autoren, dass die Ergebnisse ihrer Untersuchung ausschließlich auf Patienten ohne Notfallkriterien anwendbar sind. Diese Einschränkung ist dadurch bedingt, dass hochwertige Evidenzen nicht zur Verfügung stehen. Die Ergebnisse des Reviews enthalten allerdings auch praktische Hinweise für die Behandlung von Notfallpatienten.
AKIKI-Studie. Die multizentrische Studie „Artificial Kidney Initiation in Kidney Injury“ (AKIKI [2]) aus Frankreich ergab, dass eine frühzeitige RRT für Patienten im Stadium 3 der Kidney Disease: Improving Global Outcomes auf der ICU keinen Überlebensvorteil gegenüber einer verzögerten Einleitung brachte (KDIGO, Schweregradeinteilung des akuten Nierenversagens in drei Stadien, Tabelle [8] – KDIGO ist eine internationale, gemeinnützige Organisation, die evidenzbasierte klinische Leitlinien für die Diagnose, Behandlung und Prävention von Nierenerkrankungen entwickelt und weltweit verbreitet).
Die verzögerte RRT-Einleitung erfolgte erst bei Auftreten lebensbedrohlicher Komplikationen, bei anhaltender Oligoanurie (Minderfunktion der Nieren mit vermindertem Harnvolumen) über 72 Stunden oder bei Harnstoffwerten > 40 Millimol pro Liter (mmol/l).
Ein Harnstoffwert von > 40 mmol/l ist als deutliche Erhöhung anzusehen, kann ein Indikator für eine Nierenfunktionsstörung sein und somit ein wichtiger Parameter zur Beurteilung des Therapiebeginns. In nahezu der Hälfte der Fälle ließ sich mit der Verzögerung der Einleitung eine RRT letztlich vermeiden.
AKIKI-2-Studie. Die AKIKI-2-Studie [3] bestätigte die Ergebnisse der Vorgängerstudie und untersuchte verschiedene Schwellenwerte für den Beginn einer RRT. Eine Verzögerung der RRT-Einleitung brachte keine zusätzlichen Vorteile RRT-freier Tage, erhöhte aber das Risiko für unerwünschte Ereignisse.
Eine multivariate Analyse wies dagegen im Vergleich einer längeren Verzögerung mit einer moderaten Verzögerung eine Hazard-Ratio von 1,65 für den Tod nach 60 Tagen nach. Das Sterberisiko war demnach um 65 Prozent höher bei einer über einen längeren Zeitraum verzögerten RRT-Einleitung.
IDEAL-ICU-Studie. Die ebenfalls französische multizentrische, randomisierte und kontrollierte Studie „Initiation of Dialysis Early Versus Delayed in the Intensive Care Unit“ (IDEAL-ICU [4]) untersuchte die Behandlung von Patienten mit septischem Schock und AKI auf einer ICU. Dabei war kein signifikanter Einfluss des RRT-Beginns auf die Mortalität festzustellen.
Die RRT wurde entweder früh bei einem AKI im KDIGO-Stadium 3 eingeleitet oder bei Fehlen lebens- bedrohlicher Komplikationen um 48 Stunden verzögert.
Bei 30 Prozent der Patienten führte die verzögerte Einleitung zu einer spontanen Erholung der Nierenfunktion. In 8 Prozent der Fälle kam es entweder aufgrund des Todes des Patienten oder aus anderen Gründen nicht zu einer RRT.
Eine Sekundäranalyse [9] ergab, dass der Nutzen eines frühen Beginns der RRT von den diagnostischen Kriterien für ein AKI abhängt. So war der frühzeitige Beginn der RRT bei Patienten mit hohen Kreatininwerten ohne verminderte Urinausscheidung mit einer signifikant höheren Mortalität assoziiert. Bei Patienten mit mäßig erhöhten Kreatininwerten und verminderter Urinausscheidung ging der späte Beginn der RRT hingegen mit einem nicht signifikanten Anstieg der Mortalität um 10 Prozent einher.
STARRT-AKI-Studie. Die internationale multizentrische Studie „Standard versus Accelerated Initiation of Renal-Replacement Therapy in Acute Kidney Injury“ (STARRT-AKI [5]) verglich die Mortalitätsrate einer frühzeitigen im Vergleich zu einer verzögerten Einleitung der RRT. Eine Gruppe von Patienten erhielt eine frühzeitige Einleitung bei einem AKI im KDIGO-Stadium 2; die andere Gruppe erhielt die RRT hingegen erst, sobald lebensbedrohliche Komplikationen oder ein anhaltendes AKI für mindestens 72 Stunden nach der Randomisierung auftraten.
Die Analyse wies keine signifikanten Unterschiede in der Mortalitätsrate zwischen beiden Gruppen nach. In der Patientengruppe mit verzögerter Einleitung war die RRT in einer signifikanten Anzahl von Fällen nicht erforderlich. Dagegen waren viele Patienten in der Gruppe mit frühzeitiger Einleitung auch nach 90 Tagen noch auf die RRT angewiesen und zeigten häufiger unerwünschte Ereignisse.
Eine Sekundäranalyse ergab, dass Patienten mit vorbestehender chronischer Nierenerkrankung (CKD), die frühzeitig eine RRT erhielten, ein erhöhtes Risiko hatten, nach 90 Tagen noch immer auf die RRT angewiesen zu sein [10].
Eine begleitende Metaanalyse [11] bestätigte, dass eine frühzeitige RRT im KDIGO-Stadium 2 oder 3 keinen Vorteil hinsichtlich der Mortalität bietet, unabhängig davon, ob es sich um ein septisches oder nichtseptisches AKI handelt. Im Gegensatz dazu kann das Fehlen einer Oligoanurie zu einer erhöhten Mortalität führen und insbesondere für CKD-Patienten das Risiko für eine langfristige Dialyseabhängigkeit erhöhen. Diese Ergebnisse zeigen nach Ansicht der Reviewautoren auf, dass eine unnötige RRT-Exposition – etwa durch hämodynamische Instabilität – die Nierenregeneration beeinträchtigen kann [12].
Therapiezeitpunkt
Die vorliegende Evidenz legt den Autoren zufolge nahe, dass eine Verzögerung des Beginns der RRT bis zum Auftreten lebensbedrohlicher Komplikationen bei bis zu 49 Prozent [2] der Patienten den Einsatz der RRT erübrigt. Etwa 30 Prozent dieser Fälle [4] waren auf eine spontane Nierenregeneration zurückzuführen, die übrigen 19 Prozent auf andere Faktoren, einschließlich des Versterbens des Patienten.
Die Autoren des Reviews vertreten die Auffassung, dass eine Verzögerung der RRT um 48 bis 72 Stunden als vertretbar zu erachten ist. Dabei sehen sie eine Verzögerung von 48 Stunden als die sicherste Option an. Diese Empfehlung basiert auf der mittleren Verzögerungsdauer in den untersuchten Studien [2, 4, 5], die zwischen 38 und 57 Stunden lag.
Die Grundlage für diese Einschätzung bildete die fortlaufende klinische Beurteilung des Zustands der Patienten sowie deren Ansprechen auf die initiale konservative Therapie. Eine Überschreitung des Harnstoffschwellenwerts von 40 mmol/l ohne klinischen Nutzen kann jedoch mit einer erhöhten Mortalität verbunden sein. Die Implementierung personalisierter Zeitplanungsstrategien könnte sich für spezifische Patientengruppen, beispielsweise oligoanurische Patienten oder Patienten ohne CKD, als vorteilhaft erweisen.
Eine weitere Sekundäranalyse der STARRT-AKI-Studie [13] ergab, dass eine frühere RRT-Einleitung zu einer leichten Reduktion des kumulativen Flüssigkeitshaushalts führte. Bei Patienten mit ausgeprägter Flüssigkeitsansammlung hatte ein früherer Beginn der RRT jedoch keinen Einfluss auf die Gesamtmortalität.
Eine kombinierte Sekundäranalyse der AKIKI- und IDEAL-ICU-Studien [14] deutete auf heterogene Behandlungseffekte hin: Patienten, die einer verzögerten Strategie zugeordnet wurden und ein mittleres bis hohes Risiko für eine RRT-Einleitung innerhalb von 48 Stunden aufwiesen, hätten möglicherweise von einer frühen Strategie profitiert.
In Notfallsituationen mit akuten und potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen ist laut den Reviewautoren eine sofortige RRT erforderlich.
Klinische Praxis
Unter Vertreterinnen und Vertretern der Klinikmedizin herrscht Konsens, dass eine unverzügliche RRT für Patienten mit lebensbedrohlichen Komplikationen, wie schwerer Hyperkaliämie, schwerer metabolischer Azidose und signifikanter Flüssigkeitsüberlastung, lebensrettend sein kann, wenn eine konservative Behandlung nicht anschlägt.
Uneinigkeit besteht jedoch bezüglich der exakten Schwellenwerte, ab denen metabolische Komplikationen und Flüssigkeitsüberlastung als lebensbedrohlich einzustufen sind, sowie bei der Frage, wie sich eine RRT möglichst vermeiden lässt.
Derzeit liegen keine randomisierten kontrollierten Studien vor, die verschiedene Strategien bei Hyperkaliämie miteinander vergleichen.
In den angeführten Studien lagen die Schwellenwerte für eine Notfall-RRT trotz medizinischer Behandlung zwischen 5,5 mmol/l und 6,5 mmol/l – ohne nähere Angaben. Die Autoren des Reviews sehen einen dringenden Forschungsbedarf, um den Schwellenwert für eine Notfall-RRT bei Hyperkaliämie zu definieren und die optimale medikamentöse Behandlung zu ermitteln, um eine RRT zu vermeiden.
BICAR-ICU-Studie. Für eine Notfall-RRT bei schwerer metabolischer Azidose liegen hingegen belastbare Daten vor. In der Studie zur Natriumbikarbonat-Therapie für Patienten mit schwerer metabolischer Azidose auf der ICU (BICAR-ICU [15]) zeigte sich, dass eine Natriumbikarbonat-Therapie die Mortalität und den RRT-Bedarf reduzieren kann, wenn Patienten eine metabolische Azidose (pH: 7,15) und ein AKI-KDIGO-Stadium 2–3 aufweisen. Solche Zusatztherapien können eine kurzfristige Stabilisierung der Patienten bewirken, dürfen jedoch nicht dazu führen, die RRT bei persistierender Azidose zu verzögern.
ELAIN-Studie. Auch für die Flüssigkeitsüberlastung und das refraktäre Lungenödem fehlt eine präzise, konsensuale Definition. Die monozentrische ELAIN-Studie [6] konnte nachweisen, dass eine frühzeitige Initiierung der RRT die Mortalität kritisch kranker Patienten mit AKI-KDIGO-Stadium 2 und Sepsis oder refraktärer Flüssigkeitsüberlastung senken kann. Die Studie definierte Flüssigkeitsüberlastung als progredientes Lungenödem, einen PaO₂/ FiO₂-Wert < 300 mmHg oder eine Flüssigkeitsbilanz > 10 Prozent des Körpergewichts. Diese Ergebnisse unterstreichen den potenziellen Nutzen einer sofortigen RRT, sind jedoch nur eingeschränkt übertragbar, da eine refraktäre Flüssigkeitsüberlastung in anderen Studien ein Ausschlusskriterium war.
Empfehlungen und Forschungsbedarf
Die Entscheidung über den RRT-Beginn bei einem AKI auf der ICU erfordert nach Ansicht der Reviewautoren eine sorgfältige und differenzierte Abwägung der neuesten Erkenntnisse, patientenspezifischer Risikofaktoren und der klinischen Einschätzung. Für die Mehrzahl der Patienten empfiehlt sich eine verzögerte Einleitungsstrategie, sofern keine akuten klinischen Indikationen vorliegen. Dabei sollte die Verzögerung 72 Stunden nicht überschreiten und den Harnstoffschwellenwert von 40 mmol/l nicht übersteigen. In Fällen rascher AKI-Progression oder schwerer systemischer Erkrankung kann eine frühere Einleitung von Vorteil sein.
Weiterer Forschungsbedarf besteht, um eine personalisierte Behandlung für spezifische Untergruppen von Patienten zu definieren und präzise Diagnosewerkzeuge zu etablieren, die eine verbesserte klinische Entscheidungsfindung in Echtzeit ermöglichen.
[1] Hoste EAJ, Bagshaw SM, Bellomo R et al. Epidemiology of acute kidney injury in critically ill patients: the multinational AKI-EPI study. Intensive Care Med 2015; 41 (8): 1411–1423. doi: 10.1007/s00134-015-3934-7
[2] Gaudry S, Hajage D, Schortgen F et al. Initiation strategies for renal-replacement therapy in the intensive care unit. N Engl J Med 2016; 375 (2): 122–133. doi: 10.1056/NEJMoa1603017
[3] Gaudry S, Hajage D, Martin-Lefevre L et al. Comparison of two delayed strategies for renal replacement therapy initiation for severe acute kidney injury (AKIKI 2): a multicentre, open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2021; 397 (10281): 1293–1300. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00350-0
[4] Barbar SD, Clere-Jehl R, Bourredjem A et al. Timing of renal- replacement therapy in patients with acute kidney injury and sepsis. N Engl J Med 2018; 379 (15): 1431–1442. doi: 10.1056/NEJMoa1803213
[5] Bagshaw SM, Wald R, Adhikari NKJ et al. Timing of initiation of renal-replacement therapy in acute kidney injury. N Engl J Med 2020; 383 (3): 240–251. doi: 10.1056/NEJMoa2000741
[6] Zarbock A, Kellum JA, Schmidt C et al. Effect of early vs delayed initiation of renal replacement therapy on mortality in critically ill patients with acute kidney injury: the ELAIN randomized clinical trial. JAMA 2016; 315 (20): 2190–2199. doi: 10.1001/jama.2016.5828
[7] Barbar SD, Jacquier M, Maldiney T. Timing of initiating renal replacement therapy in acute kidney injury. J Intensive Care Med 2015. doi: 10.1016/j.jointm.2024.12.004
[8] Kellum JA, Lameire N. KDIGO AKI Guideline Work Group: Diagnosis, evaluation and management of acute kidney injury: a KDIGO summary (Part 1). Crit Care 2013; 17 (1): 204. doi: 10.1186/cc11454
[9] Barbar SD, Bourredjem A, Trusson R et al. Differential effect on mortality of the timing of initiation of renal replacement therapy according to the criteria used to diagnose acute kidney injury: an IDEAL-ICU substudy. Crit Care 2023; 27 (1): 316. doi: 10.1186/s13054-023-04602-7
[10] Bagshaw SM, Neto AS, Smith O et al. Impact of renal- replacement therapy strategies on outcomes for patients with chronic kidney disease: a secondary analysis of the STARRT-AKI trial. Intensive Care Med 2022; 48 (12): 1736–1750. doi: 10.1007/s00134-022-06912-w
[11] Gaudry S, Hajage D, Benichou N et al. Delayed versus early initiation of renal replacement therapy for severe acute kidney injury: a systematic review and individual patient data meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet 2020; 395 (10235): 1506–1515. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30531-6
[12] Yang L, Besschetnova TY, Brooks CT et al. Epithelial cell cycle arrest in G2/M mediates kidney fibrosis after injury. Nat Med 2010; 16 (5): 535–543. doi: 10.1038/nm.2144
[13] Wald R, Kirkham B, DaCosta BR et al. Fluid balance and renal replacement therapy initiation strategy: a secondary analysis of the STARRT-AKI trial. Crit Care 2022: 26 (1): 360. doi: 10.1186/s13054-022-04229-0
[14] Grolleau F, Porcher R, Barbar S et al. Personalization of renal replacement therapy initiation: a secondary analysis of the AKIKI and IDEAL-ICU trials. Crit Care 2022; 26 (1): 64. doi: 10.1186/s13054-022-03936-y
[15] Jaber S, Paugam C, Futier E et al. Sodium bicarbonate therapy for patients with severe metabolic acidaemia in the intensive care unit (BICAR-ICU): a multicentre, open-label, randomised controlled, phase 3 trial. Lancet 2018; 392 (10141): 31–40. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31080-8
