14 medizinische Fachgesellschaften haben die Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19 aktualisiert. Wichtige therapeutisch relevante Fragestellungen wurden mit systematischen Evidenzsynthesen hinterlegt, was die Qualität der Leitlinie auf die Stufenklassifikation S3 erhöht.
Bereits im vergangenen Jahr erschienen 2 Fassungen der S1-Leitlinie „Empfehlungen zur intensivmedizinischen Therapie von Patienten mit COVID-19“, die bereits einen guten fachlichen Überblick über den Themenkomplex boten. Im November 2020 folgte eine aktualisierte Version mit dem höheren Entwicklungsgrad S2k, der eine strukturierte Konsensfindung durch ein repräsentatives Gremium zugrunde lag. Auf eine Dokumentation der Recherche und Beurteilung der Literatur wurde verzichtet.
Die einzelnen Empfehlungen dieser Leitlinie wurden nun zusätzlich einer systematischen Recherche, einer Auswahl und einer Bewertung der vorliegenden Literatur zu der jeweiligen Thematik unterzogen. Dieses Vorgehen wertet sie zu eine evidenz- und konsensbasierten Leitlinie mit der Stufenklassifikation S3 auf. Der Fokus lag hierbei insbesondere auf der medikamentösen Therapie, der Indikation zur Beatmung und der Antikoagulation. Eine Überarbeitung der Leitlinie ist für Dezember 2021 geplant.
Die Empfehlungen wurden entsprechend des Regelwerks der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaft-lichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) dreistufig graduiert: starke Empfehlung (Formulierung „soll/soll nicht“, Symbol ), Empfehlung (Formulierung „sollte/sollte nicht“, Symbol ) und Empfehlung offen (Formulierung „kann erwogen/verzichtet werden“, Symbol ).
Medikamentöse Therapie
Dexamethason. Für die Therapie mit Dexamethason bei schwerer (SpO2 < 90 %, Atemfrequenz > 30/min) oder kritischer (ARDS, Sepsis, Beatmung) COVID-19-Erkrankung wurde eine starke Empfehlung ausgesprochen.
In 6 randomisierten Doppelblindstudien mit insgesamt 7.595 eingeschlossenen COVID-19-Patientinnen und -Patienten (im Folgenden: Patienten) ließ sich eine Reduktion der Mortalität um bis zu 12 % bis zum 28. Erkrankungstag sowie eine Steigerung der beatmungsfreien Tage nachweisen. Diese Wirkung zeigte sich vor allem bei Patienten mit Sauerstoffpflichtigkeit und invasiver Beatmung. Bei Patienten ohne Sauerstoffbedarf gab es keine Evidenz für eine Sterblichkeitsreduktion; eine Metaanalyse wies sogar eine erhöhte Mortalität bei mit Dexamethason behandelten COVID-19-Patienten mit leichtem Verlauf nach. Eine erhöhte Anfälligkeit für Superinfektionen durch die Immunsupression von Glucocorticoiden trat in den Studien nicht auf. Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg Dexamethason p.o./i.v. täglich für 10 Tage.
Remdesivir. 4 randomisierte Doppelblindstudien zeigten unterschiedliche Ergebnisse. Eine Studie mit 1.062 eingeschlossenen COVID-19-Patienten wies bei einer Behandlungszeit von 10 Tagen eine um 5 Tage verringerte Krankheitsdauer und eine Mortalitätsreduktion von etwa 5 % bis zum 29. Erkrankungstag nach. In der „WHO Solidarity“-Studie mit 2.750 Patienten hingegen traten diese Vorteile nicht auf.
Diese unterschiedlichen Ergebnisse führten zu einer offenen Empfehlung für den Einsatz von Remdesivir. Der optimale Therapiezeitpunkt scheint ein möglichst frühes COVID-19-Stadium zu sein. Remdesivir ist gut verträglich, in den Studien traten weniger schwere unerwünschte Ereignisse im Vergleich zu Placebo auf. Wenn eine Therapie mit Remdesivir erwogen wird, beträgt die Initialdosis 200 mg i.v. an Tag 1 gefolgt von 100 mg täglich für 5 Tage. Remdesivir ist kontraindiziert bei Leber- und Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min).
Rekonvaleszentenplasma. 4 randomisierte Doppelblindstudien mit insgesamt 931 Patienten zeigten keinen Vorteil bezüglich der 28-Tage-Letalität und des Krankheitsverlaufs. Unerwünschte und schwere unerwünschte Ereignisse traten häufiger auf. Für das Plasmapräparat besteht darüber hinaus auch das Risiko von Transfusionszwischenfällen. Die Leitliniengruppe spricht daher eine starke Empfehlung gegen den Einsatz von Rekonvaleszentenplasma aus, wobei auch Aspekte wie Spenderverfügbarkeit, begrenzte Logistik für Spende und Verabreichung, Aufarbeitung, Lagerung, Distribution und der finanzielle Rahmen in die Entscheidung mit einflossen.
Monoklonale Antikörper. Vorteile für den Einsatz monoklonaler Antikörper konnten in einer randomisierten und kontrollierten Studie mit 314 Patienten mit moderater bis schwerer COVID-19-Erkrankung nicht nachgewiesen werden; es traten häufiger Dialysepflichtigkeit und schwere unerwünschte Ereignisse in der Interventionsgruppe auf. Dies führt zu einer Empfehlung gegen Therapien mit monoklonalen Antikörpern.
Sonstige Medikamente. Alle sonstigen antiviralen und immunmodulatorischen Medikamente sollen bzw. sollten nicht zur Therapie von COVID-19 eingesetzt werden.
Indikationen zur Beatmung
Bezüglich der Indikation zu Intubation und invasiver Beatmung bei COVID-19-Patienten ist die Studienlage sehr evidenzarm.
In der Praxis zeigt sich die Therapieentscheidung zum optimalen Zeitpunkt der Intubation und invasiven Beatmung extrem heterogen. Grundlage zur Intubationsempfehlung ist die S3-Leitlinie zur invasiven Beatmung, nach der Patienten mit schwerem ARDS (PaO2/FiO2 ≤ 100 mmHg) primär invasiv beatmet werden sollen. Diese berücksichtigt jedoch nicht die COVID-19-Situation. Daten zu Vor- und Nachteilen einer invasiven versus einer nichtinvasiven Beatmungstherapie bei COVID-19 fehlen bisher. In die Entscheidung zur invasiven Beatmung müssen immer auch Komorbiditäten, die die Prognose beeinflussen, einbezogen werden. Bei Patienten mit COVID-19 kann bei einem PaO2/FiO2 ≤ 150 mmHg und Atemfrequenzen von > 30/min die Intubation und invasive Beatmung erwogen werden (offene Empfehlung); bei einem PaO2/FiO2 < 100 mmHg sollte beides erfolgen (Empfehlung).
Antikoagulation
Eine starke Empfehlung wird für die standardmäßige medikamentöse Thromboembolieprophylaxe mit niedermolekularem Heparin oder Fondaparinux ausgesprochen.
Grundlage der Empfehlung ist die S3-Leitlinie „Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE)“. Mehrere randomisierte Studien zeigten an stationären Patienten mit internistischen Erkrankungen und Bettlägerigkeit den Nutzen der VTE-Prophylaxe. Deren Evidenz ist für die Verfasser der vorliegenden COVID-19-Leitlinie auf die Pandemiesituation übertragbar.
Eine offene Empfehlung besteht dagegen für eine intensivierte Thromboembolieprophylaxe von COVID-19-Patienten mit Risikofaktoren für eine VTE. Für diese Patientengruppen lagen nur vorwiegend retrospektive Beobachtungsstudien vor, die nicht nachweisen konnten, dass die VTE-Rate bei COVID-19-Patienten unter intensivierter Thromboembolieprophylaxe sinkt. Die offene Empfehlung gründet sich ausschließlich auf oben genannte Studien und Expertenmeinungen.
Leberbeteiligung
Neu in die Leitlinie aufgenommen wurde die Empfehlung zur differenzialdiagnostischen Abklärung von Co-Infektionen mit Hepatitis und medikamentös induzierten Leberschäden bei COVID-19-Patienten mit steigendem Bilirubin und Transaminasen und Abfall von Lebersyntheseparametern.
Bei 14 bis 83 % der hospitalisierten COVID-19-Patienten kommt es zu einer Erhöhung der Leberwerte. Diese korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung und erhöht die Sterblichkeitsrate. Eine vorbestehende Leberinsuffizienz kann durch die Infektion dekompensieren, auch das Virus selbst kann eine Leberschädigung hervorrufen. Daher ist es notwendig, eine andere Leberinfektion (z. B. Hepatitis) oder eine medikamentös induzierte Leberschädigung auszuschließen oder zu diskutieren.
Fazit
Obwohl sich in der neuen Fassung der Leitlinie alle im Expertenkonsens ermittelten Empfehlungen bestätigt haben, stellt die Untermauerung durch Sichtung von Studien einen erheblichen Mehrwert dar.
[1] S3-Leitlinie „Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19“. www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/113–001l_S3_Empfehlungen-zur-stationaeren-Therapie-von- Patienten-mit-COVID-19__2021–02.pdf
